Compostos orgànics per crear nous fàrmacs de forma més eficient, Nobel de Química 2021

L'alemany Benjamin List i l'escocès David W.C. MacMillan han estat guardonats amb el Premi Nobel de Química 2021 pel desenvolupament de catalitzadors orgànics asimètrics, uns compostos que han facilitat la síntesi de noves molècules, com ara fàrmacs, i obtenir-les de manera molt més eficient.

El veredicte assenyala que el premi es dona "pel desenvolupament d'organocatàlisi asimètrica", una frase que dirà molt poc als no experts, però que amaga un gran potencial per a la indústria i per  a la vida quotidiana.

L'Acadèmia Nobel anunciava el premi amb aquest tuit:

BREAKING NEWS:
The 2021 #NobelPrize in Chemistry has been awarded to Benjamin List and David W.C. MacMillan "for the development of asymmetric organocatalysis." pic.twitter.com/SzTJ2Chtge

— The Nobel Prize (@NobelPrize) October 6, 2021

Benjamin List va néixer a Frankfurt el 1968 i actualment és director de l'Institut Max-Planck de recerca sobre el Carboni de Mülheim an der Ruhr.

David W. C. MacMillan, nascut el 1968 a Bellshill, Regne Unit, es va doctorar a la Universitat de Califòrnia a Irvine i és professor a la Universitat de Princeton.

El premi que tots dos es repartiran de forma equitativa és de 10 milions de corones sueques, vora un milió d'euros.

Laboriosa síntesi química

Estem acostumats que la química produeixi contínuament nous compostos, que tenen aplicació en els àmbits més diversos. Però quan veiem el producte final no sempre comprenem que darrere de la síntesi d'un fàrmac o d'un plàstic s'amaga la necessitat d'ajuntar àtoms i fragments de molècules per obtenir el nou producte. Una feina que no és gens senzilla perquè els químics es mouen en un món invisible als ulls humans.

Tothom ha sentit parlar dels catalitzadors que porten molts vehicles i que transformen gasos que surten del motor, que serien molt tòxics, en altres menys perjudicials. La clau són els metalls que permeten dur a terme aquesta reacció.

Però en la síntesi de molècules, la natura ho fa des de milions d'anys enrere de manera molt eficient gràcies als enzims, catalitzadors biològics que afavoreixen reaccions molt específiques. Els organismes vius són, de fet, reactors químics on els enzims actuen de forma continuada.

A més, els enzims són tan precisos que poden diferenciar entre molècules gairebé idèntiques, que es distingeixen només per la posició de certs àtoms. I això és cabdal, perquè aquestes molècules quasi idèntiques poden produir efectes totalment oposats en l'organisme.

Però a List i MacMillan se'ls va acudir una idea que s'ha vist revolucionària: no es podrien fer servir compostos orgànics com a catalitzadors? Els compostos orgànics són els que contenen carboni. I aquest element té unes propietats que li permeten produir milions de compostos diferents.

Aquí ja tenim l'explicació d'un dels termes: organocatàlisi, és a dir, catàlisi produïda per compostos orgànics. Però, per què "asimètrica"?

El limonè i la talidomida

Tornem a les molècules gairebé idèntiques amb efectes molt diferents. I podem posar un exemple simpàtic i un altre que va causar grans drames. Per al primer cas prenem el limonè, una molècula que causa una determinada aroma. Podem pensar, pel nom, que serà l'aroma de la llimona. Sí, però no sempre. Per què?

El limonè es presenta en dues formes gairebé idèntiques, però que són com imatges especulars l'una de l'altra. Una és com la imatge en el mirall de l'altra. És el mateix que passa amb les nostres mans. Són molt semblants, però una és com la imatge vista en el mirall de l'altra. Per això aquesta propietat molecular s'anomena quiralitat, de "chyros", mà.

L'anomenat S-limonè produeix l'aroma de la llimona, però l'R-limonè produeix el de la taronja. Efectes molt diferents de dues molècules gairebé iguals.

Un cas molt més dramàtic és el que va causar la talidomida, un fàrmac que es va receptar a finals dels anys 50 i principis dels 60 per combatre les nàusees que tenen moltes embarassades.

El resultat va ser milers de greus malformacions en els nadons. Anys després es va saber que la talidomida es presenta en dues formes especulars. Una és la que causa aquestes malformacions en el fetus i l'altra té els efectes positius sense provocar aquests danys.

Així es pot comprendre la importància d'obtenir molècules molt concretes i que la síntesi química porti a la forma desitjada i no a una barreja de dues molècules especulars. D'aquí la catàlisi asimètrica, que permet produir una molècula i no l'altra.

Descobriment independent

Tots els catalitzadors utilitzats fins aproximadament l'any 2000 eren enzims o metalls. Aquests darrers són molt útils, però també presenten problemes, perquè alguns necessiten entorns lliures d'oxigen i d'aigua, que interfereixen en la seva activitat, o són nocius per al medi ambient o per a la salut.

L'altra opció són els enzims, que s'han utilitzat també en els laboratoris i en la indústria. Als anys 90, a l'Institut Scripps de Califòrnia s'investigaven nous catalitzadors. I allà hi havia un jove investigador al qual se li va acudir una idea: si els enzims són cadenes d'aminoàcids, es podria utilitzar un sol aminoàcid per produir una reacció? Això portaria a catalitzadors molt senzills.

List ho va intentar amb un aminoàcid anomenat prolina i el resultat va ser positiu. Va publicar la seva recerca al febrer del 2000 i ja insinuava que allò podia ser molt important, perquè es tractava d'una molècula senzilla, barata i que no provocava impacte ambiental ni en la salut.

Curiosament, també a Califòrnia un altre investigador, David MacMillan, treballava amb objectius semblants. Primer investigava l'ús de metalls, però veia que la indústria els utilitzava poc perquè eren cars i provocaven molts problemes.

Així que va orientar la recerca cap a molècules orgàniques. I fent proves amb unes reaccions específiques va trobar molècules orgàniques que permetien produir la reacció de forma molt selectiva.

Abans de publicar el treball, va voler pensar un nom nou per a aquell procés. Com que era catàlisi produïda per compostos orgànics, la va anomenar organocatàlisi. I com que permetia obtenir molècules concretes amb estructura diferenciada, es va referir a transformacions asimètriques.

List i MacMillan havien descobert de forma independent una eina que aviat es va desenvolupar de forma molt ràpida. Aviat es va veure que això no només podia portar a noves molècules, sinó a una obtenció més eficient de les ja conegudes.

Síntesi més rendible i senzilla

Un exemple el tenim en l'estricnina, un conegut verí, però també un repte per als químics, que per sintetitzar-la necessitaven una cadena de 29 reaccions diferents. En cada reacció es perdia rendiment i al final només un 0,0009% de la matèria inicial s'havia transformat en estricnina.

Amb l'organocatàlisi, el 2011 es va aconseguir reduir la cadena de reaccions a 12 passos i fer la síntesi 7.000 vegades més eficient. Això significa estalviar matèria primera i reduir una gran quantitat de subproductes que s'havien de llençar.

L'organocatàlisi ha tingut un gran impacte en la recerca de fàrmacs, perquè, com hem vist amb la talidomida, sovint requereixen una síntesi asimètrica.

A més, amb aquest procediment es poden obtenir grans quantitats de determinades molècules de forma més senzilla i també sense producció de compostos que s'han de llençar perquè no s'aprofiten. Entre altres, es fa servir per a l'antidepressiu paroxetina i l'antiviral oseltamivir.

La majoria de fàrmacs es basen en molècules contingudes en plantes o, en menor mesura, en animals. Extreure aquestes substàncies és costós i el rendiment no sempre és suficient. Una alternativa és sintetitzar la molècula un cop se'n coneix l'estructura. Però aquestes síntesis són molt complexes, perquè els compostos tenen molts àtoms que cal ordenar i enllaçar de manera molt específica.

L'organocatàlisi asimètrica, malgrat un nom tan poc atractiu per als profans, ha representat un gran salt per obtenir aquestes molècules de manera més senzilla, barata i neta.