Per què hi ha més homes amb Covid greu? La clau pot ser en la testosterona

Certes variacions genètiques en el gen del receptor de la testosterona, la principal hormona sexual masculina, poden predisposar alguns homes a patir una Covid-19 més greu. Això podria explicar per què aquesta malaltia porta més homes que dones a les UCI i causa més mortalitat en el sexe masculí.

També permetria predir quins homes tenen més risc de complicacions per la malaltia provocada pel coronavirus.

Aquestes són les conclusions d'un estudi liderat per la Universitat de Siena, a Itàlia, que a l'estat espanyol ha coordinat l'Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) i en què han participat l'Hospital Universitari Vall d'Hebron i el Vall d'Hebron Institut de Recerca (VHIR). L'estudi es publica a la revista EBioMedicine.

Una de les motivacions de l'estudi va ser el fet que, si bé el SARS-CoV-2 infecta de la mateixa manera homes i dones, els primers són els que més ingressen a l'UCI i tenen més mortalitat.
 

Identificació de variants relacionades amb la gravetat

Els investigadors italians van estudiar, amb tècniques d'intel·ligència artificial, quins gens podrien estar relacionats amb el pronòstic de la Covid.

Per això van analitzar mostres de sang de 638 homes i dones d'Itàlia, infectats pel virus, dels quals 300 corresponien a un grup de control perquè no havien estat hospitalitzats.

Van identificar un gen amb diverses variants que s'associaven a una evolució clínica de la malaltia millor o pitjor. Es tractava del gen del receptor d'andrògens o receptor de la testosterona.

El receptor està format per una cadena d'aminoàcids. Les variants en els casos més greus tenien un nombre diferent de repeticions seguides de l'aminoàcid glutamina.

En cada persona hi pot haver entre 9 i 36 glutamines seguides. I el nombre estava relacionat amb la gravetat, com explica Aurora Pujol, investigadora ICREA i genetista del grup de Malalties Neurometabòliques de l'IDIBELL:

"Els resultats van mostrar que tenir menys de 23 repeticions d'aquest aminoàcid (ho anomenem repeticions curtes) s'associa a un millor pronòstic de la COVID-19. Per contra, si el receptor de la testosterona té 23 repeticions o més (repeticions llargues), els pacients tenen més risc de ser hospitalitzats a l'UCI".

Com que la testosterona és la principal hormona sexual masculina, la segona fase de l'estudi es va centrar sobretot a analitzar la gravetat de la malaltia en homes. Per això es va repetir l'anàlisi amb mostres de sang de 158 homes (117 amb Covid greu i 41 amb Covid asimptomàtica o que no van requerir hospitalització) de l'estat espanyol. Els resultats van ser els mateixos.

Si bé els resultats són coincidents, la doctora Pujol explica al 324.cat que encara s'han de confirmar en cohorts –grups- més grans:

"És un efecte interessant, però necessita validació en cohorts més grans i en diferents ètnies a ser possible."

Una explicació plausible

Que aquestes variants tinguin més impacte en homes s'explica perquè el gen es troba en el cromosoma sexual X. Els homes tenen un cromosoma sexual X i un Y. Les dones tenen dos cromosomes X.

Per això, si un dels dos té les variants, en les dones l'altre pot compensar-ho, com explica Roger Colobran, investigador del Grup de Recerca en Immunologia Diagnòstica del VHIR i un dels autors de l'estudi:

"L'efecte d'aquestes variants genètiques és especialment important en homes perquè la testosterona és la principal hormona sexual masculina. A més, el seu receptor està codificat al cromosoma X, del qual els homes només tenen una còpia. En dones, aquest efecte associat amb una COVID-19 més greu seria força menor ja que, en elles, la testosterona juga un paper menys rellevant i tenen dues còpies del cromosoma X."

Per això, en dones l'activitat global del receptor i l'efecte sobre la gravetat de la Covid dependria del nombre de repeticions que tinguessin les dues còpies del cromosoma X, no només d'una com en el cas dels homes.
 

Relació amb la resposta inflamatòria

L'associació entre el nombre més gran de repeticions de glutamina i la gravetat de la malaltia es donava de forma independent de l'edat.

Els resultats concorden amb el fet que, com mostren estudis anteriors, els homes amb hipogonadisme, en què els nivells de testosterona són molt baixos, tenen pitjor pronòstic per la Covid.

La possible explicació la dona el doctor Colobran:

"Aquest receptor s'encarrega d'atenuar la inflamació, per tant, els homes que el tinguin menys actiu tindran una resposta inflamatòria més forta que es relaciona amb els símptomes més greus de la Covid-19."

I a la inversa, tenir un receptor més actiu donaria més protecció. Això porta els autors a plantejar la possibilitat que l'administració de testosterona podria ajudar a millorar el pronòstic de la malaltia i disminuir la mortalitat.

Però això dependrà del fet que la testosterona compensi la manca d'activitat dels receptors. En els homes amb repeticions més llargues (i, per tant, menor activitat del receptor d'andrògens) es van analitzar els nivells de testosterona en sang i es va observar que eren superiors als habituals. Podria ser que si el receptor és menys actiu no es reguli adequadament la fabricació de testosterona i els testicles en continuïn generant.

Predir el risc

El risc d'aquestes variacions l'explica Pere Soler-Palacín -cap de la Unitat de Patologia Infecciosa i Immunodeficiències de Pediatria de Vall d'Hebron i cap del Grup de Recerca d'Infecció en el Pacient Pediàtric Immunodeprimit del VHIR-, que també ha participat en la publicació:

"El risc que comporten aquestes variants en el receptor d'andrògens, com en altres gens, no és tan elevat com seria el de tenir edat avançada, però ens ajuda a entendre més en profunditat com funciona la malaltia, per què hi ha tantes diferències entre individus i per què es desenvolupen les formes més greus."

Tot això pot portar a la possibilitat d'estudiar la malaltia de manera individual, com explica la doctora Pujol:

"Ens dirigim a una formula matemàtica que integri divers factors genètics de predisposició o risc, amb diferent pes cadascun, per poder donar resposta de medicina personalitzada en cada cas. Seqüenciar el genoma en un dia és tècnicament factible, només es qüestió de diners. La propera pandèmia estarem millor preparats."

L'equip de la doctora Pujol ja havia participat en altres estudis que relacionen certes variants genètiques amb la gravetat de la malaltia. Així, algunes alteracions relacionades amb l'interferó, proteïnes essencials en la defensa contra les infeccions víriques, explicarien molts dels casos greus que es poden produir a qualsevol edat.