En un viatge per descobrir el remei contra una maledicció mortal llançada pel déu-dimoni dels senglars, el príncep Ashitaka es troba enmig d'una guerra entre els déus del bosc i una colònia minera dirigida per la senyora Eboshi. En aquest viatge, l'Ashitaka coneixerà la princesa Mononoke, la San, filla del déu dels llops, Moro.